1922(T11)年3月16日新潟県中頸城郡板倉村（現在、板倉町）の旧家に生まれる。新潟県立有恒学舎（旧制中学）に学んだのち、家業に従事。1948(S23)年に建設業「佐川組」を設立、建設会社の経営などを経て、1957(S32)年に自転車2台を使って妻と2人で運送業を創業。中小企業の小口貨物に狙いを定めて得意先を開拓し、1966(S41)年に株式会社「佐川急便」に改組した。

日曜集配などの迅速な配達や運転手の集金担当など運送業の革命的な発想で高収益を上げ、各地の運送業者の吸収合併や新会社の設立で全国進出を図り、1977(S52)年、全国ネットワーク網を完成、徹底したノルマ制を導入してグループを拡大。高度経済とともに張り巡らされた道路網をフル活用し、創業からわずか30数年で「日通」と肩を並べる会社に急成長、日本有数の運送会社グループに育て上げる。同郷の田中角栄元首相ら政治家、芸能人、スポーツ選手らとの交際も深く、「日本一のタニマチ」とも呼ばれた。

しかし、驚異的な成長の一方で、強引な商法も次々と明らかになる。1992(H4)年には、東京佐川急便の渡辺広康・元社長ら旧経営陣が、広域暴力団稲川会の石井進会長とその系列の企業などに、約1000億円を融資・債務保証したとして特別背任罪に問われる「東京佐川急便事件」が発覚。その後、前新潟県知事金子清も起訴されたほか、自民党副総裁金丸信も5億円受領を認め辞任した。

東京佐川急便事件では旧運輸省の運送免許取得に絡み、佐川氏の国会議員への働きかけが指摘された。事件発覚後の1991(H3)年ごろから入退院を繰り返し、体調不良を理由に国会の証人喚問も拒否。ほかにもグループ全体の申告漏れが発覚するなど不透明な経理も指摘される。1992(H4)年には事件を機にグループの再編が図られ、グループの複数の中核会社を合併、新会社の発足とともに会長を退いたが、佐川氏と現経営陣との対立が絶えず、2002(H14)年1月には、佐川氏が所有していた佐川急便株約5万株が政治団体幹部に譲渡されていた事実が明らかになった。

2002(H14)年3月11日午後3時5分、急性心不全のため京都府内の病院で逝去。享年79歳。